Stammzellen finden sich in fast allen Geweben und Organen des Menschen und tragen grundlegend zur Erneuerung und Regeneration von Organen und Geweben bei. Ein zentrales Phänomen, das eng mit dem Alternsprozess verbunden ist, ist die Anhäufung von Schäden (Mutationen) im Erbgut, der DNA. Da Stammzellen zu den langlebigsten Zellen in zellteilungsaktiven Organen gehören, besitzen sie ein besonders hohes Risiko, Mutationen anzusammeln. Alternsabhängige Veränderungen adulter Stammzellen führen daher nicht nur zum Funktionsverlust von Geweben und Organen, sondern auch zur Entstehung von Krebs. Die Ursachen und molekularen Details des alternsabhängigen Anhäufens von DNA-Schäden sind noch weitgehend unbekannt.
„Eine wichtige Frage ist, wie Stammzellen auf DNA-Schäden reagieren? Ein Absterben der Stammzellen kann zum Organversagen führen, ein Überleben von geschädigten Stammzellen zur Krebsentstehung. Welche Signale diese Balance kontrollieren ist weitgehend unbekannt“, unterstreicht Prof. Lenhard Rudolph, Arbeitsgruppenleiter und Wissenschaftlicher Direktor am FLI. Diesen Fragen gingen nun Forscher des Jenaer Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) zusammen mit Kollegen der Universität Ulm nach und untersuchten, welche Auswirkungen DNA-Schäden auf das Überleben von Stammzellen im Darmepithel haben.
Der Darm hat die Funktion, die mit der Nahrung aufgenommenen Nährstoffe zu absorbieren und nicht verwertbare Stoffe zu entsorgen. Das Darmepithel gehört zu den Geweben mit der höchsten Teilungsaktivität; es erneuert sich komplett neu in 14-Tage-Intervallen. Hierfür sind Stammzellen am Boden der Darmepithelkrypten notwendig. Die Aktivität dieser Stammzellen und die Selbsterneuerung des Darmepithels werden vor allem durch den Wnt-Signalweg kontrolliert. Derselbe Signalweg steht aber auch mit der Entstehung von Darmkrebs in Zusammenhang.
„Unsere Studien zeigen, dass Stammzellen, die sich am Nischenrand befinden, DNA-Schäden besser tolerieren und überleben können, als solche, die sich direkt auf dem Nischenboden befinden“, berichtet Dr. Si Tao, Postdoktorandin in der AG Rudolph am FLI. Den Unterschied macht der Wnt-Signalweg aus, denn für die Selbsterneuerung benötigen die Stammzellen den Wnt-Liganden, der von den Paneth-Zellen gebildet wird, die ebenfalls am Boden der Nische sitzen. „Da die Stammzellen am Boden von mehreren Paneth-Zellen umgeben sind, werden sie auch stärker aktiviert als die, die am Rand der Nische sitzen“, erklärt Prof. Michael Kühl, Direktor des Instituts für Biochemie und Molekulare Biologie der Universität Ulm und co-korrespondierender Autor der Studie. Eine sehr hohe Wnt-Aktivität führt zum Absterben der Stammzellen am Boden, während eine reduzierte Wnt-Aktivität bei den Stammzellen am Rand diese vor DNA-Schäden schützt und ihr Überleben absichert. „Wir haben damit eine Population von Stammzellen identifiziert, die quasi als Reserve-Stammzellpopulation in Antwort auf den Alternsprozess und die Anhäufung von DNA-Schäden fungieren kann“.
Wie kommt es aber zu dieser unterschiedlichen Überlebensstrategie? Die Wnt-Aktivierung führt zu einer vermehrten DNA-Schadensantwort; das Tumorsuppressorgen p53 wird aktiviert und löst die Stammzell-Apoptose, den kontrollierten "Selbstmord" der Zelle, aus. „Die Studie zeigt, wie die Modulierung des Wnt-Signallevels die Empfindlichkeit der Stammzellen gegenüber DNA-Schäden reguliert. Dies ist für unser Verständnis von Alternsprozessen im Darmepithel und die Entstehung von Darmkrebs – eine der häufigsten Krebserkrankungen im Alter – von besonderer Bedeutung“, unterstreicht Prof. Rudolph, co-korrespondierender Autor vom FLI in Jena, die jetzt im EMBO Journal veröffentlichten Forschungsergebnisse.
Dieser neue Regelmechanismus zwischen DNA-Schadensantwort und Wnt-Aktivität impliziert auch neue Wege für die Tumorforschung. „Die pharmakologische Aktivierung des Wnt-Signalweges könnte eventuell zur Eliminierung geschädigter Krebsstammzellen führen und damit die Therapiemöglichkeiten bei Darmkrebs verbessern“, mutmaßen die Forscher.
Publikation
Si Tao, Duozhuang Tang, Yohei Morita, Tobias Sperka, Omid Omrani, André Lechel, Vadim Sakk, Johann Kraus, Hans A. Kestler, Michael Kühl & K. Lenhard Rudolph. Wnt activity and basal niche position sensitize intestinal stem and progenitor cells to DNA damage. EMBO J. 2015, doi: 10.15252/embj.201490700.
Kontakt
Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
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