Projekte

"Anti-Aging-Hormon" Klotho

Wird ein äußerer, aus der Membran herausragender Teil des Membranproteins „Klotho“ enzymatisch abgeschnitten, zirkuliert Klotho als „Anti-Aging-Hormon" im Blutkreislauf. Mäuse, denen Klotho fehlt, altern extrem schnell. Sie zeigen bereits nach kurzer Lebenszeit Symptome und Krankheiten, die sonst nur bei sehr alten Tieren auftreten, zum Beispiel Osteoporose, Atherosklerose, Calciumablagerungen oder einen Verlust des Fettgewebes. Mäuse mit einem Übermaß an Klotho leben hingegen länger.

Auch beim Menschen wurden bestimmte Varianten von Klotho mit längerer Lebensdauer und besseren kognitiven Leistungen in Verbindung gebracht. Klotho wird in der Niere und im Gehirn produziert, wo es für unterschiedliche (hormonelle) Regulierungsprozesse zuständig ist. Wir untersuchen in Mausmodellen, wie Klotho das Altern verhindert; insbesondere interessieren wir uns für die Funktion, die Klotho im Gehirn wahrnimmt. Dazu schalten wir Klotho mit gentechnischen Methoden gezielt aus und prüfen, wie sich diese Veränderung auf das Verhalten, die Lebensspanne oder den Körperbau der Mäuse auswirkt.

Rer1, ein neuer Typ eines Rücktransport-Rezeptors

Eine sehr wichtige Funktion des Endoplasmatischen Retikulums (ER) ist es, den Transport korrekt gefalteter Proteinkomplexe zu garantieren. Unserer Arbeitsgruppe ist es gelungen, in Säugetierzellen einen Rücktransport-Rezeptor zu charakterisieren: „Rer1“ transportiert Proteine vom cis-Golgi-Apparat zurück zum ER. Rer1 ist damit ein wichtiger Teil der Qualitätskontrolle des ER. Seine Besonderheit ist, dass er Sortiersignale in Transmembran-Domänen erkennt und nur für bestimmte Membranprotein-Komplexe zuständig ist, die derzeit noch nicht alle bekannt sind. Wir wollen die Funktion dieses Rezeptors verstehen und untersuchen, welche Proteine von Rer1 transportiert werden.

Notch in Neuronen

Notch ist ein Rezeptor in der Membran von Zellen, der die Übertragung von Signalen in das Innere der Zelle vermittelt. Er nicht nur essentiell für Entwicklungs- und Differenzierungsvorgänge, sondern auch für Lernen und Gedächtnisbildung. Bekannt ist auch, dass er in vielen Tumorarten überaktiv ist. Schwerpunkt unserer Notch-Forschungen ist, wie und wo Notch in Neuronen prozessiert wird und wie die Notch-vermittelte Signaltransduktion abläuft. Außerdem untersuchen wir, wie die von uns entdeckten neuen Wirkstoffe, die Notch hemmen (Notch-Inhibitoren), ihre Wirkung entfalten, und versuchen, diese zu verbessern.

Darüber hinaus haben wir ein Hochdurchsatz-Screening von chemischen Substanzen und  des gesamten menschlichen Erbguts vorgenommen, um Wirkstoffe und weitere Proteine zu finden, die an der Notch-Signaltransduktion beteiligt sind. Ein Wirkstoff, das FLI-06, wird momentan genauer untersucht. FLI-06 inhibiert den Export von Proteinen aus dem ER und greift an einem noch nicht bekannten Mechanismus an, den wir momentan aufklären wollen.