DFG Schwerpunktprogramme
SPP 2453: Integration der Mitochondrien in das zelluläre Proteostase-Netzwerk
Die mitochondriale Biogenese beruht auf dem Import von mehr als 1.000 Vorstufenproteinen, die im Zytosol synthetisiert werden, doch sind die Mechanismen und die Qualitätskontrolle dieses Prozesses nur unzureichend bekannt. Defekte in der mitochondrialen Funktion werden mit dem Altern und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht, dabei stellen die sich ansammelnden Vorstufenproteine eine erhebliche Herausforderung für die zelluläre Proteostase dar, insbesondere in alternden Zellen, in denen die mitochondriale Funktionalität abnimmt. Dieses Schwerpunktprogramm bringt Forscher aus verschiedenen Bereichen zusammen, um Fragen der zellulären Qualitätskontrolle von mitochondrialen Vorstufenproteinen zu untersuchen. Der Schwerpunkt liegt auf dem Verständnis, wie verschiedene zelluläre Kompartimente den spezifischen Proteintransport zu den Mitochondrien sicherstellen, wie Qualitätskontrollwege zusammenarbeiten, um nicht importierte Vorläuferproteine zu entfernen, und wie Proteostasemechanismen die mitochondriale Biogenese mit den zellulären Anforderungen in Gleichgewicht bringen.
Mitochondrien importieren etwa 1.000 Vorstufenproteine, die an zytosolischen Ribosomen produziert werden, gesteuert von zytosolischen Chaperonen wie Hsp70 und J-Domän-Proteinen. Der TOM-Komplex erleichtert den Import dieser weitgehend ungefalteten Proteine. Eine vorzeitige Faltung oder ein vermindertes Membranpotenzial kann jedoch dazu führen, dass Vorstufenproteine im Translokationskanal steckenbleiben, was zu ihrer Anhäufung führt und zelluläre Stressreaktionen auslöst, die zum Zelltod führen können. Der mitochondriale Protein-Translokations-assoziierte Abbau (mitoTAD) und die mitochondriale kompromittierte Protein-Import-Reaktion (mitoCPR) tragen dazu bei, blockierte Vorstufenproteine aus dem TOM-Komplex zu entfernen. Die Rolle der zytosolischen Chaperone in diesem Prozess ist noch nicht vollständig bekannt. Erste Daten deuten darauf hin, dass J-Domän-Proteine eine Rolle bei der Verarbeitung von nicht importierten Vorläufern spielen könnten. In diesem Projekt sollen Bäckerhefe und Caenorhabditis elegans verwendet werden, um die Funktionen von J-Domän-Proteinen bei der Qualitätskontrolle des mitochondrialen Proteinimports zu untersuchen. Im Rahmen des Projekts werden spezifische J-Proteine identifiziert, die an der Beseitigung mitochondrialer Vorläufer beteiligt sind, ihre Rolle bei der Verteilung und Sequestrierung nicht importierter Proteine analysiert und ihre Auswirkungen auf zelluläre Stressreaktionen während des Importstresses bewertet. Letztendlich soll die Arbeit Aufschluss darüber geben, wie J-Domän-Proteine die mitochondriale Biogenese in die zelluläre Proteostase integrieren und welche physiologische Bedeutung sie für die Funktion von Neuronen und Muskeln haben.
Kooperationspartner
Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Universtät Bonn
Kontakt
Janine Kirstein
Partner
+49 3641 65-6415
janine.kirstein@~@leibniz-fli.de
