Ehemalige Assoziierte Forschungsgruppe Weih/Hänold (bis 2017)
Projekte
NF-κB -induzierte Autoimmunität als Ursache des Entzündungsalterns
Bisherige Studien legten nahe, dass nur der alternative NF-κB-Signalweg benötigt wird, um „medulläre thymische Epithelzellen“ (mTECs) anzulegen. Diese Zellen sind wichtig, damit sich im Thymus die Selbsttoleranz von T-Zellen ausbildet. Die Studien der Gruppe Weih/Haenold zeigten hingegen, dass für diesen wichtigen molekularen Mechanismus beide Signalwege erforderlich sind: Der klassische und alternative Signalweg müssen miteinander kommunizieren, damit mTEC-Zellen entstehen können. Ist diese Kommunikation gestört, entwickelt sich bei Mäusen eine Autoimmunerkrankung, die vor allem durch eine chronische Hepatitis gekennzeichnet ist. Die Gruppe vermutete, dass Autoimmunität eine wichtige Ursache für das sogenannte „Entzündungsaltern“ von Mäusen ist.
Die Immunzellen des Gehirns
Zusammen mit Neurobiologen versuchte die Gruppe, die Ursachen autoimmuner Entzündungsprozesse im Nervensystem (Neuroinflammation) aufzuklären. Verschiedene Formen myeloider Zellen (blutbildender Knochenmarkzellen) weisen eine bis dato unbekannt hohe Expression von RelB auf, einem durch den alternativen Signalweg von NF-κB aktivierten Transkriptionsfaktor. Zu diesen Zellen zählen neben den dendritischen myeloiden Zellen der Peripherie auch Mikrogliazellen, die „Immunzellen des Gehirns“. Mit neuen genetischen Werkzeugen, die in dendritischen oder Mikrogliazellen RelB selektiv ausschalten können, erforschte die Gruppe, welche Rolle der alternative NF-κB-Signalweg bei der Neuroinflammation spielt.
Das alternde Gehirn
Ein weiterer Schwerpunkt der Gruppe waren neuro-immunologische Studien zur Aufklärung der Rolle von NF-κB im verletzten und alternden Gehirn. Neben den Immunzellen des peripheren Immunsystems üben die beiden NF-κB-Signalwege in Nerven- und Gliazellen wichtige regulatorische Funktionen aus. Zusammen mit Heidelberger Forschern konnten wir bei Mäusen zeigen, dass die Aktivierung des klassischen NF-κB-Signalwegs nach einem Schlaganfall zum Verlust von Nervenzellen beiträgt. Verletzte Nervenzellen können sich zudem weniger gut regenerieren, wenn die NF-κB-Untereinheit RelA aktiv ist (aktiviert durch den klassischen NF-κB-Signalweg); die Untereinheit p50 (ebenfalls klassisch aktiviert) ist dagegen für das Überleben sowie die Regeneration der geschädigten Nervenfasern notwendig. Mithilfe verschiedener Knockout-Mäuse mit Zelltyp-spezifischer Inaktivierung von RelA identifizierten wir einen wichtigen Mechanismus, der erklärt, wie RelA die Wachstumssperre in Nerven- und Gliazellen entstehen lässt. Es sollte geklärt werden, wie sich die Manipulation der beiden Untereinheiten RelA und p50 auf die plastischen Eigenschaften des Gehirns auswirkt, ein von der Schweizer „Velux-Stiftung“ gefördertes Projekt. Langfristig sollten dadurch wichtige Erkenntnisse geliefert werden, wie man die Funktions- und Leistungsfähigkeit des Gehirns im Alter aufrechterhalten kann und Degenerationsprozesse wie die Altersdemenz verlangsamt werden können.
Kontakt
Ronny Hänold
Senior Scientist
