DFG-Sachbeihilfen
ATL-Gene: Wie Strukturproteine des Endoplasmatischen Retikulums zur axonalen Degeneration führen
Periphere Neuropathien, einschließlich der Small Fiber Neuropathy (SFN), betreffen Millionen von Menschen und führen aufgrund der Degeneration sensorischer Nervenfasern zu chronischen Schmerzen. Hereditäre sensorische und autonome Neuropathien (HSAN) betreffen ebenfalls größere Nervenfasern und werden häufig durch Mutationen in Membranproteinen des endoplasmatischen Retikulums (ER) wie den Atlastinen (ATLs) verursacht. Dieses Projekt befasst sich mit ATL1, ATL2 und ATL3 und untersucht, wie Mutationen in diesen Proteinen zur Degeneration sensorischer Nervenfasern beitragen. Wir haben festgestellt, dass bestimmte ATL2-Varianten SFN verursachen können, und werden die Rolle der Autophagie des ER (ER-Phagie) beim neuronalen Überleben untersuchen. Das Projekt wird auch Autophagie und axonale Transportstörungen aufgrund von ATL-Mutationen untersuchen.
Kooperationspartner
Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
RWTH Aachen Universitätsklinik
Altern, proteotoxischer Stress und das neuronale Zytoskelett: Analysen zu den altersabhängigen Herausforderungen des Aktinfilament Systems
Drebrin (DBN), ein Aktin-bindendes Protein, spielt eine entscheidende Rolle bei der neuronalen Entwicklung und wird mit synaptischen Veränderungen bei Alterung und Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Frühere Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass DBN über die ATM-Kinase Stresssignale mit der Cytoskelettdynamik koordiniert, wobei reaktive Sauerstoffspezies (ROS) die Stabilität von DBN durch Phosphorylierung an Serin-647 erhöhen und so die Stressresistenz in dendritischen Spines verbessern. Anhand eines humanisierten C. elegans-Modells haben wir herausgefunden, dass die Blockierung dieser Phosphorylierung die schützende ATM-Signalgebung unterbricht und die Lebensspanne unter oxidativem Stress beeinträchtigt. In diesem Verbundprojekt wird untersucht, wie die Aktindynamik Neuronen vor Proteotoxizität und neurodegenerativen Erkrankungen schützen kann. Die Forschung wird einen Einblick in die Rolle des Aktin-Zytoskeletts beim Schutz von Neuronen bei Stress und Alterung geben.
Kooperationspartner
Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Charité Berlin
