Forschungsprojekte

Beim Forschungsprojekt 1 “Aging-induced alterations in peripheral nerve regeneration” beschäftigen sich die FLI-Postdocs mit der im Alter schwindenden Regenerationsfähigkeit von peripheren Nervenzellen. Dies betrifft zum einen das Wachstum von Axonen, zum anderen aber auch die Redifferenzierung von Schwannzellen in remyelinisierende Zellen. Die molekularen Ursachen, warum die eigentlich bemerkenswerte Regenerationsfähigkeit von peripheren Nervenzellen im Alter abnimmt, sind jedoch noch wenig erforscht.

Unsere Forschungsergebnisse zeigen, dass der Signalweg der Kinase Ras-MAP eine zentrale Funktion bei der Steuerung der Regeneration peripherer Nervenzellen einnimmt. Das Protein Ezrin, das Aktine und Zellskelett verbindet, dient als Gerüst für die Ras-Aktivierung und wird während des Regenerationsprozesses durch die Schwannzellen aktiviert. Zielsetzung des Forschungsprojektes ist es, altersbedingte Veränderungen bei der Ezrin-/Ras-Signaltransduktion und ihren Einfluss auf die Verschlechterung des Nervenerhalts und der Nervenregeneration im Alter aufzuzeigen.

Innerhalb des Postdoc-Netzwerks RegenerAging kooperieren wir mit den Postdoc-Gruppen von Rudolph/Hochhaus/Passegue (Projekt 3) zur Untersuchung von Nervenzellen im Knochenmark sowie Englert/Gonzalés-Estévez/Davidson (Projekt 4) zur Identifizierung weiterer Signalwege am kurzlebigen Türkisen Prachtgrundkärpfling (N. furzeri).

Projektleiterin
Helen Morrison (FLI)

Co-Supervisor
Christian Hübner, Leiter des Instituts für Humangenetik, Universitätsklinikum Jena (UKJ)

Externe Beraterin
Alison Lloyd, University College London (UCL)

Das Forschungsprojekt 2 „Aging-induced impairments in protein trafficking control affecting muscle regeneration“ beschäftigt sich mit der Rolle von Rer1, einem Rezeptor, der beim innerzellulären Proteintransport dafür verantwortlich ist, korrekt gefaltete Proteinkomplexe vom cis-Golgi-Apparat zurück zum Endoplasmatischen Retikulum zu bringen. Wir konnten bereits zeigen, dass Rer1 den korrekten Zusammenbau und Transport des Acetylcholin-Rezeptors kontrolliert, eines Schlüsselproteins der Nerv-Muskel-Übertragung. Fehlt Rer1 oder ist er nur in geringen Mengen vorhanden, gelangen weniger AChR in die Membran der Muskelzellen, was zu kleineren motorischen Endplatten und einem geringeren Durchmesser der Muskelfasern führt. Bei Muskeln in alten Mäusen konnten wir eine geringere Menge von AChR nachweisen – und gleichzeitig auch eine reduzierte Rer1-Expression.

Für unsere Arbeitshypothese gehen wir davon aus, dass Rer1 eine entscheidende Rolle bei der Regeneration der Skelettmuskulatur sowie der alternsabhängigen Verschlechterung der Muskelerhaltung spielt. Zielsetzung des Projektes ist es, die Grundlagen für zukünftige Analysen zu legen, beispielsweise für Massescreenings, um das Rer1-Proteinniveau zu heben. Dies könnte ein potenzieller Ansatzpunkt zur zukünftigen Behandlung von altersbedingtem Muskelabbau sein.

Innerhalb des Postdoc-Netzwerks RegenerAging kooperieren wir mit der Projektgruppe 3 (Rudolph/Hochhaus/Passegue), um die alternsbedingten Veränderungen der Quieszenz von Muskelstammzellen zu untersuchen.

Projektleiter
Christoph Kaether, Julia von Maltzahn (FLI)

Co-Supervisor
Julian Grosskreutz, Universitätsklinikum Jena (UKJ)

Externer Berater
Markus Rüegg, Biozentrum, Universität Basel

Das Forschungsprojekt 3 „Genes regulating quiescence and aging of hematopoietic stem cells” beschäftigt sich mit der alternsbedingten Veränderung des Ruhezustands (Quieszenz) von Stammzellen des blutbildenden Systems. Die Quieszenz von Stammzellen hält deren Funktionalität über einen langen Zeitraum aufrecht, indem sie nach Aktivierung wieder in einen Ruhezustand verfallen und so geschützt sind vor Schädigungen und Telomerverkürzung. Unsere Forschungen zeigen, dass eine Telomerdysfunktion Veränderungen in der Stammzellumgebung bedingt, die das Zurückfallen in die Quieszenz verhindert und so im Alter zu einer Verschlechterung der Stammzellfunktionalität führt.

Zielsetzung unseres Forschungsprojektes ist es, mithilfe von in vivo-iRNA-Screens Gene zu identifizieren, die die Quieszenz hämatopoetischer Stammzellen kontrollieren. Konkret untersuchen wir an Mausmodellen die Langzeitauswirkungen von potenziellen Genen auf die Stammzellalterung und die Stammzelldifferenzierung im Altern.

Innerhalb des Postdoc-Netzwerks RegenerAging arbeiten wir mit der Projektgruppe 2 (Kaether/von Maltzahn/Grosskreutz/Rüegg) zusammen, um die Quieszenz von Stammzellen in alternden Muskelgeweben zu untersuchen, sowie mit Projektgruppe 4 (Englert/Gonzalez-Estevez/Davidson) zur Analyse der Effekte von Quieszenz in alternden Planarien- und Fischmodellen.

Projektleiter
K. Lenhard Rudolph (FLI)

Co-Supervisor
Andreas Hochhaus, Direktor der Abteilung Hämatologie/Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Jena (UKJ)

Externe Beraterin
Emmanuelle Passegue, University of California San Francisco (UCSF)

Das Forschungsprojekt 4 „Impact of the mTOR pathway on stem cell aging and regeneration” fokussiert auf die Kinase mTOR (Target of Rapamycin) als Hauptzentrale der Signalwege zur Regulierung der Stammzellerhaltung, -regeneration und Lebensspanne. mTOR kontrolliert dabei vielfältige Prozesse, u.a. die Proteintranslation und -autophagyse. Forschungslücken bestehen noch beim Verständnis, welche mTOR-abhängigen Signale die nachlassende Stammzellfunktionalität und -regeneration beeinflussen.

Unsere bisherigen Forschungsergebnisse zeigen, dass mTOR die Stammzellfunktion und -regeneration bei Planarien regelt. Außerdem reguliert der Tumorsuppressor Wt1 Teile des mTOR-Signalwegs. Mit dem kurzlebigen N. furzeri wurde ein neues Tiermodell eingeführt, um den alternsinduzierten Regenerationsabbau zu untersuchen.

Zielsetzung der Arbeit mit den innovativen Tiermodellen ist es, mTOR-Zielgene zu identifizieren, die den Erhalt pluripotenter Stammzellen sowie die Regenerationsverschlechterung von Geweben beeinflussen.

Im Postdoc-Netzwerk RegenerAging kooperieren wir mit Projektgruppe 3 (Rudolph/Hochhaus/Passeque) und untersuchen gemeinsam Gene, die die Stammzellquieszenz im alternden N. furzeri regulieren. Mit Projektgruppe 1 (Morisson/Hübner/Lloyd) analysieren wir, inwieweit mTOR-Signalwege, die die Verschlechterung von Stammzellfunktion und -regeneration in Planarien bedingen, auch die axonale Regeneration beeinflussen. Außerdem soll in Kooperation mit dem Experten für Bioinformatik Hans Kestler (Projektgruppe 5) ein mathematisches Modell entwickelt werden, das die alternsinduzierten Verschlechterungen der mTOR-Signalführung beschreiben soll.

Projektleiter
Christoph Englert (FLI)

Co-Supervisorin
Cristina González-Estévez (FLI)

Externer Berater
Alan Davidson, University of Auckland (UoA)

Im Forschungsprojekt 5 „Non-DDR functions of ATR/NBS1 in the maintenance of adult neurons“ forschen die Postdocs an den Schlüsselenzymen der DNA-Schadensantwort (DDR) ATR (ATM- and Rad3-related) und NBS (Niemegen Breakage Syndrome). Eine Mutation dieser Gene führt zu degenerativen Erkrankungen mit verschieden stark ausgeprägten neurologischen Defiziten.

Unsere Forschungsergebnisse zeigen, dass die Eliminierung von ATR und NBS1 verschiedene Effekte hat. Fehlt ATR, wird sowohl die Anzahl von teilungsfähigen als auch von postmitotischen Zellen verringert. Die Eliminierung von NBS1 führt hingegen nur zur Letalität teilungsfähiger Vorläuferzellen, möglicherweise, weil eine einzigartige Funktion der NBS die Unterdrückung von Replikationsintermediären ist. Wir vermuten, dass ATR und NBS1 eine tragende Rolle bei der Regulierung der Genexpression von teilungsunfähigen Zellen haben, unabhängig von deren Funktion in der Schadensantwort.

Zielsetzung unserer Forschungen ist es, die Funktionen der klassischen DDR-Moleküle bei neurodegenerativen Prozessen zu identifizieren und zu untersuchen, ob diese Kreisläufe neue Ansatzpunkte für Therapien zur Aufrechterhaltung von adulten Nervenzellen bieten. Dafür werden in Mausmodellen die Beteiligung von ATR und NBS1 in der Transkriptionsregulierung von Purkinje-Zellen oder kortikalen Nervenzellen analysiert sowie funktionale Analysen von weiteren möglichen ATR- und NBS-regulierten Genen zur Erhaltung von Nervenzellen durchgeführt.

Da Rad50 (ein NBS1-Partner) und ATR auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des blutbildenden Systems spielen, arbeiten wir innerhalb des Postdoc-Netzwerks RegenerAging mit Projektgruppe 3 (Rudolph/Hochhaus/Passegue) zusammen, um die Funktion von NBS1 und ATR bei der DNA-Schadensantwort bei gealterten hämatopoetischen Stammzellen zu untersuchen. Mit Projektgruppe 2 (Kaether/von Maltzahn/Grosskreutz/Rüegg) untersuchen wir außerdem im Endoplasmatischen Retikulum den Einfluss von NBS1 und ATR bei der Stress-Response in alternden Nervenzellen.

Projektleiter
Zhao-Qi Wang (FLI)

Co-Supervisor
Hans A. Kestler (FLI/Universität Ulm)

Externer Berater
Axel Behrens, Cancer Research UK London Laboratoy (CR-UK)