DFG-Graduiertenkolleg

Umfassende Landschaft altersinduzierter Änderungen von Proteinubiquitinierung und -deubiquitinierung (Projektleitung: Alessandro Ori, FLI Jena, und Thorsten Pfirrmann, HMU Potsdam)
Die Fähigkeit ein funktionierendes Proteom aufrechtzuerhalten nimmt während des Alterungsprozesses ab. Dies führt zu einer fehlregulierten Proteinhomöostase und  der Ansammlung beschädigter, fehlgefalteter und teil-ubiquitinierter Proteine und stellt ein bedeutendes Kennzeichen des Alterungsprozesses dar. Der Abbau von Proteinen durch das Ubiquitin-Proteasom-System bedarf posttranslationaler Modifikationen des Substrats mit Ubiquitin und der anschließenden Bildung von Polyubiquitinketten mittels verbindungstypspezifischen Lysinresten innerhalb des Ubiquitins.

Wir haben jüngst gezeigt, dass die Häufigkeit einer Untergruppe von Enzymen, die am Ubiquitinzyklus beteiligt sind, während des Alterungsprozesses gestört ist. Dies beinhaltet, dass Deubiquitinasen (DUBs) im Gehirn alter Killifische und Mäuse unterschiedlich häufig vorkommen. Dieses Projekt hat zum Ziel, (I) die Funktion der verbindungstypspezifischen Lysinreste im Rahmen des Alterungsprozesses nachzuvollziehen und (II) die Aktivität und Spezifität der DUBs im alternden Gehirn systematisch zu erfassen.

Kontakt: Alessandro Ori

Das Anti-Aging-Protein Klotho wird in den Nieren und im Adergeflecht des Gehirns (Choroidplexus, CP) stark exprimiert. In den Nieren fungiert das komplette Klotho-Protein als Co-Rezeptor für das Hormon FGF23. Außerdem wird der äußere Teil von Klotho (Klothos) von der Nierenoberfläche abgegeben und versorgt die Peripherie.
Die Funktion von Klotho im CP ist unbekannt, aber Klothos ist Bestandteil der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF), die vom CP produziert wird. In Mäusen und Menschen ist Klotho an der kognitiven Leistung beteiligt und wird während des Alterungsprozesses herunterreguliert. Klotho ist stark glykosyliert, was seine Stabilität oder Aktivität beeinflussen könnte.

In diesem Projekt überprüft Kaethers Team, ob die Aktivität und/oder Stabilität von Klotho durch enzymatische und nicht enzymatische PTM verändert wird. Außerdem analysieret es die Rolle von Klotho bei der Hirnalterung mittels spezifischer Knock-out-Modelle der Maus. Schließlich will die Gruppe die Rolle von Klotho im IGF1/FOXO Signalweg der Säugetiere erforschen und deren Regulierung durch PTMs.

Kontakt: Christoph Kaether

Posttranslationale Modifikationen (PTMs) von Transkriptionsfaktoren (TFs) und Histonen sind kritische Mechanismen für die Regulierung der Genomaktivität. Von manchen TFs weiß man, dass chemische Veränderungen an Lysinen die Proteinlokalisation und essenzielle Protein-Protein-Interkationen ebenso beeinflussen wie die Affinität für Promotor und Bindestelle des TFs. Die Forschungsgruppe Hoffmann entwickelt bioinformatische Herangehensweisen, um den Einfluss solcher Modifikationen auf die Regulierung des Genoms besser untersuchen zu können.
Im Rahmen dieses Projekts werden computergestützte Methoden entwickelt, um die unterschiedliche Bindung von TFs sowie die Nutzung unterschiedlicher Transkriptionsstartstellen besser zu erkennen.

Das Hoffmann-Labor steuert sein Fachwissen aus dem Nasslabor bei,um  den Einfluss verschiedener PTMs auf die Bindung von TFs und Isoform-spezifischer Expressionslevel zu messen. Die rechnergestützte Integration der ChIP- und RNA-Daten innerhalb von ProMoAge wird es uns ermöglichen, den Einfluss bestimmter PTMs auf die Genomaktivität besser zu verstehen und bedeutende funktionale Netzwerke zu identifizieren. Darüber hinaus bietet dieses Projekt Lösungen für die systematische Integration anderer Informationsebenen, wie z.B. DNA-Methylierung.

Kontakt: Steve Hoffmann