Krebs ist nach den Herzkreislaufkrankheiten die häufigste Todesursache in den Industrieländern. Verursacht wird diese Krankheit durch die unkontrollierte Vermehrung von Krebszellen. Diese teilen sich rasch und lassen sich dabei nicht bremsen. Vor jeder Zellteilung müssen sie jedoch an Masse zunehmen, also wachsen. Wie diese Zellwachstumsprozesse reguliert werden, ist bisher noch kaum bekannt.
Wissenschaftler der Arbeitsgruppe von Dr. Cornelis Calkhoven vom Leibniz-Institut für Altersforschung, Fritz-Lipmann-Institut, in Jena haben nun einen neuen Regulator zur Steuerung des Zellwachstums entdeckt. Dieser Regulator ist eine verlängerte Variante eines speziellen Transkriptionsfaktors: C/EBPα. Ein Transkriptionsfaktor ist eine Art Genschalter, der beim Ablesen der DNA bestimmt, wann und wo welche genetische Information abgelesen wird. Die Abkürzung C/EBP steht für „CCAAT/Enhancer-Binding-Proteine“ und umfasst eine Familie von Transkriptionsfaktoren, die bestimmte Organfunktionen genetisch regulieren. Dieser Transkriptionsfaktor C/EBPα kommt in der Zelle in drei verschiedenen Varianten vor: einer Hauptform, sowie einer kürzeren und einer längeren Version.
Die Hauptform von C/EBPα wirkt als Tumorsuppressor. Sie behindert die Zellteilung und verhindert damit die Krebsbildung. Die Kurzversion wirkt als Gegenspieler dieser zellteilungshemmenden Hauptform und fördert damit die Krebsentstehung. „Wir haben nun die verlängerte Variante von C/EBPα untersucht und dabei herausgefunden, dass die Langversion das Größenwachstum der Zellen fördert“, so Projektleiterin Dr. Christine Müller. „Diese Langform des Genregulators regt die Zellen dazu an, vermehrt Ribosomen zu bilden und zu wachsen“, erklärt die wissenschaftliche Mitarbeiterin weiter. Ribosomen sind die Proteinfabriken der Zellen. Durch die vermehrte Bildung dieser Zellorganellen steigt die Proteinproduktion in den Zellen stark an. Da die Proteine den Hauptbestandteil der Zellen ausmachen, ist dieser Zuwachs an Masse auch mikroskopisch sichtbar.
„Die Langversion von C/EBPα wird verstärkt in Leukämiezellen gebildet“, bestätigt Gruppenleiter Calkhoven. Der niederländische Wissenschaftler vermutet daher, dass die verlängerte Variante dieses Transkriptionsfaktors eine Rolle bei der Krebsentstehung spielt. „Wenn die Krebszellen vor ihrer Teilung und Vermehrung nicht an Masse zunehmen würden, müssten ihre Nachkommen immer kleiner werden“, so Calkhoven. Daher ist das Zellwachstum eine wesentliche Voraussetzung der Zellteilung und spielt in Krebsentstehungsprozessen eine wichtige Rolle.
„Bisher hat sich die Krebsforschung hauptsächlich mit der Regulation von Zellteilungsprozessen beschäftigt. Die zelluläre Steuerung von Zellwachstumsprozessen fand dabei kaum Beachtung. Wir gehen aber davon aus, dass die Regulierung von Zellwachstumsprozessen bei der Krebsentstehung eine wichtige Rolle spielt“, erklärt Müller die bestehende Forschungslücke. Doch wie kommt es in den Zellen zu einem Zuwachs an Masse? „Wie bereits erwähnt ist dafür die vermehrte Produktion von Ribosomen verantwortlich, die als Proteinfabriken für die Herstellung von Eiweißmolekülen in den Zellen zuständig sind“, verdeutlicht die Biologin.
Das deutsch-niederländische Forscherpaar konnte nun den genetisch-biomolekularen Mechanismus aufdecken, durch den die lange C/EBPα-Variante die Ribosomenproduktion und somit das Zellwachstum antreibt. „Die Langform kann als einzige der C/EBPα-Varianten in den Nukleolus gelangen und dort an andere Nukleolusproteine andocken“, so die Wissenschaftler. Der Nukleolus ist eine hüllenlose Untereinheit des Zellkerns, die auch Kernkörperchen genannt wird und für die Synthese ribosomaler RNA verantwortlich ist.
Die Arbeitsgruppe des Niederländers konnte zeigen, dass die verlängerte C/EBPα-Variante das Ablesen so genannter ribosomaler RNA-Gene verstärkt. Diese Gene tragen Informationen für die Synthese von ribosomaler Ribonukleinsäure (rRNA), die als limitierender Faktor für die Produktion von Ribosomen entscheidend ist. Das verstärkte Ablesen dieser ribosomalen RNA-Gene forciert den Bau solcher Proteinfabriken und steigert damit die Produktion von Proteinen. Diese Überproduktion an Proteinen verstärkt das Zellwachstum und kann damit auch die Zellteilungsrate fördern.
„Da die verlängerte C/EBPα-Variante verstärkt in bestimmten Blutkrebszellen gebildet wird, vermuten wir, dass neben der Kurzform auch die Langform die Krebsentstehung fördern kann“, so Christine Müller. „Mit dem Nachweis, dass diese Langform im Nukleolus andockt und dort den Bau von zelleigenen Proteinfabriken vorantreibt, ist es uns gelungen, ein wichtiges Puzzlestück bei der Regulation des Zellwachstums zu liefern. Mit diesem Befund können wir auch der Krebsforschung neue Impulse geben“, sagt Calkhoven.
Publikation
Müller C, Bremer A, Schreiber S, Eichwald S, Calkhoven CF. Nucleolar retention of a translational C/EBPalpha isoform stimulates rDNA transcription and cell size. EMBO J. 2010, 29(5), 897-909. doi: 10.1038/emboj.2009.404.
