Mit der Frage, wie genau wir altern, beschäftigt sich die Menschheit seit Jahrhunderten - angetrieben durch die Suche nach einer Quelle ewiger Jugend. Mit dem Fortschritt bei den molekulargenetischen Methoden in den letzten Jahrzehnten hat sich diese Suche an den Genen, die am Alterungsprozess beteiligt sind, stark beschleunigt.
Bis anhin beschränkte sie sich meist auf Gene einzelner Modellorganismen wie des Fadenwurms C.elegans. Von ihm war bekannt, dass rund ein Prozent seiner Gene die Lebensdauer beeinflussen könnten. Die Forschung vermutet jedoch schon länger, dass solche Gene im Lauf der Evolution entstanden und in allen Lebewesen, deren Zellen einen Zellkern besitzen - von der Bierhefe bis zum Menschen - erhalten geblieben sind.
40'000 Gene durchforstet
Forschende der ETH Zürich und des Konsortiums "JenAge" aus Jena haben nun die Genome von drei unterschiedlichen Organismen systematisch nach den Genen abgesucht, die mit dem Alterungsprozess in Verbindung stehen und in allen drei Arten vorkommen und dementsprechend von Genen eines gemeinsamen Vorfahren abstammen. Diese sogenannten orthologen Gene sind sehr nahe miteinander verwandt, obwohl sie in unterschiedlichen Organismen vorliegen, und kommen auch alle im Menschen vor.
Um diese Gene aufzuspüren, untersuchten die Forschenden rund 40'000 Gene des Fadenwurms C. elegans, des Zebrafisches und der Maus. Mit ihrem Screening wollten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler herausfinden, welche Gene bei allen drei Organismen in den jeweils vergleichbaren Altersstadien - jung erwachsen, mittelalt und alt - in identischer Weise reguliert werden, also entweder altersabhängig hoch- oder herunterreguliert werden.
Als Mass für die Gen-Aktivität massen die Forschenden die Menge an Boten-RNS-Molekülen, die in den Zellen dieser Tiere zu finden waren. Die Boten-RNS (englisch: mRNA) ist die Abschrift eines Gens und der Bauplan eines Proteins. Liegen viele Kopien einer Boten-RNS eines bestimmten Gens vor, ist dieses sehr aktiv; das Gen ist "hochreguliert". Wenige RNS-Kopien werden hingegen als Zeichen von geringer Aktivität gewertet, erläutert Michael Ristow, koordinierender Autor der soeben erschienenen Studie und Professor für Energiestoffwechsel an der ETH Zürich.
Aus diesem Informationsgemenge bildeten die Wissenschaftler anhand statistischer Modelle eine Schnittmenge von Genen, die bei Wurm, Fisch und Maus vergleichbar reguliert waren. Dabei zeigte sich, dass die drei Organismen lediglich 30 Gene, die den Alterungsprozess massgeblich beeinflussen, gemeinsam haben.
Genaktivität reduzieren, Leben verlängern
Mit Versuchen, bei denen die Boten-RNS der entsprechenden Gene selektiv blockiert wurden, klärten die Forschenden deren Wirkung auf den Alterungsprozess beim Fadenwurm. Bei einem Dutzend dieser Gene wirkte ihre Blockierung um mindestens fünf Prozent lebensverlängernd.
Eines dieser Gene kristallisierte sich als besonders einflussreich heraus: das bcat-1-Gen. "Blockierten wir die Wirkung dieses Gens, nahm die mittlere Lebensspanne des Fadenwurms markant zu, und zwar um bis zu 25 Prozent", erklärt Ristow.
Auch konnten die Forschenden den Wirkmechanismus dieses Gens aufklären: Das bcat-1-Gen trägt den Code für das gleichnamige Enzym, welches sogenannte verzweigtkettige Aminosäuren abbaut. Zu diesen natürlich in der Nahrung vorkommenden Eiweissbausteinen zählen die Aminosäuren L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin.
Hemmten die Forschenden die Genaktivität von bcat-1, reicherten sich diese verzweigten Aminosäuren im Gewebe an. Dies setzte eine molekulare Signalkaskade in Gang, welche beim Fadenwurm die Langlebigkeit bewirkte. Darüber hinaus verlängerte sich die Zeitspanne, in welcher die Würmer vital blieben. Als Mass für Vitalität massen Forscher die Anreicherung von altersbedingten Pigmenten, die Geschwindigkeit, mit der sich die Tiere fortbewegten, und wie oft sich ein Wurm erfolgreich fortpflanzte. All diese Parameter verbesserten sich, wenn die Wissenschaftler die Aktivität des bcat-1-Gens hemmten.
Einen lebensverlängernden Effekt erzielten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auch, wenn sie den Fadenwürmern die drei verzweigtkettigen Aminosäuren ins Futter mischten. Allerdings war der Effekt insgesamt geringer ausgeprägt, da das bcat-1-Gen aktiv blieb, sodass diese Aminosäuren fortlaufend abgebaut wurden und ihre lebensverlängernde Wirkung weniger gut entfalten konnten.
Konservierter Mechanismus
Ristow zweifelt nicht daran, dass der gleiche Mechanismus auch beim Menschen abläuft. "Wir haben ausschliesslich die Gene gesucht, die evolutionär konserviert sind und deshalb in allen Organismen vorkommen, auch beim Menschen", sagt er.
In der vorliegenden Untersuchung haben er und seine Jenaer Kolleginnen und Kollegen des Konsortiums "JenAge", dem das Leibniz-Institut für Alternsforschung, das Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie sowie die Friedrich-Schiller-Universität und das Universitätsklinikum Jena angehören, die Auswirkungen auf den Menschen noch ausgeklammert. Eine Folgestudie ist jedoch bereits in Planung. "Allerdings können wir dabei aus offensichtlichen Gründen die Lebenserwartung beim Menschen nicht messen", so der ETH-Professor. Geplant sei aber stattdessen, diverse Gesundheitsparameter wie Cholesterin oder den Blutzuckerspiegel in ihre Untersuchungen einzubeziehen, um Anhaltspunkte für den Gesundheitsstatus der Probanden zu erhalten.
Gesundheitskosten könnten massiv sinken
Ristow sagt, dass die mehrfach verzweigten Aminosäuren bereits heute bei Leberschäden therapeutisch eingesetzt und auch der Sportlernahrung hinzugefügt würden. "Das Thema ist jedoch nicht, dass Menschen noch älter werden, sondern länger gesund bleiben", sagt der Internist. Die Untersuchung liefere wichtige Anhaltspunkte dafür, wie der Alterungsprozess beeinflusst und Erkrankungen im Alter wie etwa Diabetes oder Bluthochdruck verhindert werden könnten.
Im Hinblick auf die ungünstige Demografie und die stetig steigende Lebenserwartung sei es wichtig, die Phase gesunden Lebens auszudehnen und nicht, ein noch höheres, aber von chronischen Krankheiten geprägtes Lebensalter zu erreichen, findet der Forscher. Mit solchen präventiven Massnahmen könnte ein älterer Mensch seine Lebensqualität erheblich steigern und gleichzeitig die medizinischen Versorgungskosten um mehr als die Hälfte reduzieren.
Publikation
Mansfeld J, et al. Branched-chain amino acid catabolism is a conserved regulator of physiological ageing. Nature Comm., published online December 1st 2015; DOI 10.1038/ncomms10043
