Mit der Entdeckung der Hormone der Nebennierenrinde (Glucocorticoide) und dem erfolgreichen Einsatz bei Arthritis, für den es 1948 den Nobelpreis für Medizin gab, fand man erstmals ein Mittel, das bis heute zur Therapie von Rheumatoider Arthritis und anderer Entzündungserkrankungen verwendet wird; das Cortison. Leider zeigte sich sehr bald, dass Cortison nicht nur seine guten Seiten hat, sondern bei Langzeitanwendung zu beträchtlichen Nebenwirkungen führt: Wasser- und Fetteinlagerungen, Diabetes bis hin zum schleichenden Knochenabbau (Osteoporose); "Fluch" und "Segen" des Cortisons.
Obwohl Cortison bereits seit mehr als 60 Jahren erfolgreich zur Arthritis-Behandlung eingesetzt wird, wusste man bisher nicht, welche Zellen im Körper für die therapeutische Wirkung verantwortlich sind und welcher Wirkmechanismus diesem Prozess zugrunde liegt. Alles jedoch wichtige Fragen, die vor dem Hintergrund der teils beträchtlichen Nebenwirkungen von Cortison geklärt werden müssen, um nebenwirkungsarme Medikamente entwickeln zu können.
Forschern des Leibniz-Instituts für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) gelang in Zusammenarbeit mit Immunologen und Pathologen der Friedrich-Schiller-Universität (FSU) in Jena, sowie Göttingen und Lyon (Frankreich) nun erstmals, den Mechanismus, dem die entzündungshemmende Wirkung von Cortison zugrunde liegt, aufzudecken und nachzuweisen, welche Zelltypen des Immunsystems bei der Behandlung eines Typs der Rheumatoiden Arthritis in Mäusen eine entscheidende Rolle spielen. Die Ergebnisse sind in der aktuellen Online-Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift "PNAS" veröffentlicht (Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2011, doi: 10.1073/pnas.1105857108).
Unser Immunsystem besitzt zum Schutz vor Infektionen verschiedene Abwehrzellen: Makrophagen vernichten z.B. Erreger durch Aufnahme und Verdauung, andere wiederum, wie die T- und B-Zellen, produzieren Botenstoffe oder Antigene, welche die Immunreaktion des Organismus steuern und so Abwehrzellen zum Entzündungsherd locken. "Durch das bei Rheumatoider Arthritis außer Kontrolle geratene Immunsystem wird körpereigenes Gewebe durch unterschiedliche Abwehrzellen des Immunsystems bekämpft", berichtet Dr. Jan Peter Tuckermann, Gruppenleiter am FLI. "Welche Zellen das sind und wie sie durch Cortison gehemmt werden können, untersuchten wir mit Hilfe transgener Mäuse", so Tuckermann weiter. "Zur Simulation der Rheumatoiden Arthritis des Menschen diente uns eine Krankheit bei der Maus, die der des Menschen in einigen Aspekten ähnelt; die Antigen-induzierte Arthritis".
"Während normale Arthritis-Mäuse durch Cortison therapierbar waren, waren die Mäuse, die keinen Glucocorticoid-Rezeptor in T-Zellen besaßen, gegenüber der Medikation von Glucocorticoiden resistent", informiert Dr. Ulrike Baschant, Postdoc in der Arbeitsgruppe Tuckermann. "Unsere Versuche zeigten, dass von den verschiedenen Abwehrzellen des Immunsystems nur die T-Zellen im Zentrum der Cortison-Therapie stehen", so Baschant weiter. Durch Freisetzung charakteristischer Botenstoffe (Cytokine), wie Interleukin-17 oder Interferon-Gamma, verstärken diese Zellen die arthritische Reaktion.
Glucocorticoid-Rezeptoren werden durch die Glucocorticoid-Bindung aktiviert und können ihre entzündungshemmende Wirkung als Einzel- (Monomer) oder als Doppelmolekül (Dimer) entfalten. Bisher nahmen die Biologen an, dass die Cytokine nur durch das Monomer gehemmt werden, das Dimer dabei aber keine Rolle spielt. Tuckermann und seine Kollegen machten nun im Mausmodell die überraschende Beobachtung, dass in den T-Zellen das Glucocorticoid-Rezeptor-Dimer für die Hemmung verantwortlich ist. Dabei ist vor allem die Hemmung von Interleukin-17 durch Cortison essentiell.
„Unsere Ergebnisse haben mit Sicherheit Konsequenzen auf Forschungskonzepte in der Industrie, die zur Entwicklung nebenwirkungsarmer Cortison-Präparate gegenwärtig vor allem die Einzelmolekül-Funktion des Glucocorticoid-Rezeptors berücksichtigen", sind sich die Biologen vom FLI sicher. "Mit unseren Ergebnissen haben wir aber gezeigt, dass dieser Ansatz dazu allein nicht ausreicht, sondern mehrere Faktoren eine Rolle spielen und zur Entwicklung neuer Medikamente herangezogen werden müssen, wie z.B. das Bremsen der Aktivität von autoreaktiven T-Zellen und der Produktion ihres Signalbotenstoffes Interleukin-17".
Sind die gefundenen Mechanismen auch in anderen Arthritis-Modellen nachweisbar? Welche Funktion hat der Glucocorticoid-Rezeptor in Nicht-Immunzellen? Weiterführende Untersuchungen dazu haben am FLI bereits begonnen. Diese Arbeiten werden im Rahmen des Schwerpunktprogramms "Osteoimmunology-Immunobone 1458" durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft gefördert.
Publikation
Baschant U, Frappart L, Rauchhaus U, Bruns L, Reichardt HM, Kamradt T, Bräuer R, Tuckermann JP: Glucocorticoid therapy of antigen-induced arthritis depends on the dimerized glucocorticoid receptor in T cells. PNAS (2011), DOI: 10.1073/pnas.1105857108.
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Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
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