Der Eiweißkomplex mTORC1 (engl.: mammalian target of rapamycin 1) ist eine zentrale Schaltstelle für die Regulation des Stoffwechsels in der Zelle. Seine Aktivität wird durch das Angebot an Nährstoffen sowie durch Wachstumssignale kontrolliert. Wenn der Eiweißkomplex aktiviert ist, wird der körperaufbauende (anabole) Stoffwechsel, d.h. die Neubildung von Zellmaterialien wie Eiweiß und Fett, stimuliert. Die Aktivierung und Weiterleitung des mTORC1-Signals sind damit für die Körperfunktion wichtige und daher streng kontrollierte Prozesse.
Die Hyperaktivierung von mTORC1, beispielsweise ausgelöst durch eine übermäßige Nahrungsaufnahme, spielt deshalb eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Fettleibigkeit und den damit verbundenen Krankheiten wie Typ-2-Diabetes. Die mTORC1-Hemmung wird dagegen als wichtiger Faktor für die gesundheitsfördernden Effekte einer kalorischen Restriktion angesehen, was bei vielen Tierarten (sogar bei Säugetieren) die Lebensspanne verlängert. Aufgrund dieser zentralen Funktion für den Stoffwechsel steht der mTORC1-Signalweg seit einigen Jahren im Fokus der Wissenschaft. Forscher des Jenaer Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI) und des European Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA) in Groningen, Niederlande, haben herausgefunden, wie mTORC1 den Stoffwechsel steuert und ihre Ergebnisse jetzt in der renommierten Fachzeitschrift EMBO Reports publiziert.
Veränderter Genschalter
„Während die Abläufe der mTORC1-Aktivierung durch Nährstoffe bereits relativ gut verstanden sind, ist bisher nur wenig bekannt, wie mTORC1 den Stoffwechsel steuert“, berichtet Prof. Cornelis Calkhoven, ehemaliger Forschungsgruppenleiter am FLI, der vor zwei Jahren ans ERIBA wechselte. Eine wichtige Funktion von mTORC1 ist die Stimulierung der mRNA-Translation, einem zentralen Schritt bei der Genexpression, der zur Eiweiß-Synthese führt. „Wir haben nun einen Faktor identifiziert, der auf dieser Regulationsebene durch mTORC1 kontrolliert wird“, berichtet Calkhoven weiter. Dieser Faktor, C/EBPβ genannt, fungiert selbst als Genregulator, d.h. er steuert die Expression zahlreicher Gene, die für die Funktion des Stoffwechsels wichtig sind. Dabei kommt C/EBPβ in der Zelle in zwei Varianten vor: Die lange Variante wirkt als Genaktivator, die kurze Variante hemmt dagegen die Genexpression.
„Unsere Forschungsergebnisse belegen, dass mTORC1 gezielt die Entstehung der kurzen C/EBPβ-Variante fördert“, berichtet Dr. Christine Müller, die ebenfalls am FLI tätig war und mit der Calkhoven-Gruppe ans ERIBA wechselte. Die Forscher konnten im Mausmodell nachweisen, dass durch eine Mutation im C/EBPβ-Gen die Entstehung der kurzen C/EBPβ-Variante verhindert werden kann, selbst wenn mTORC1 aktiviert ist. „Interessanterweise haben diese Mäuse im Vergleich zur Kontrollgruppe einen viel gesünderen Stoffwechsel. Ihr Körpergewicht sowie die Menge an gespeichertem Fett im Fettgewebe sind bei ihnen reduziert“, unterstreicht Dr. Laura Zidek, Postdoc am FLI, die Ergebnisse. Auch die als gesundheitsschädlich angesehene Fetteinlagerung in anderen Organen, wie z.B. Leber, Herz und Muskel, ist bei diesen Mäusen stark vermindert. Darüber hinaus haben sie eine deutlich erhöhte Insulinsensitivität, was auf einen sehr gesunden Zuckerstoffwechsel hindeutet.
Gesunder Stoffwechsel
„Diese beobachteten Veränderungen im Stoffwechsel weisen große Ähnlichkeit mit denen auf, die für Mäuse nach kalorischer Restriktion typisch sind“, erklärt Calkhoven. „In den Mäusen mit verändertem C/EBPβ-Gen wird dieser positive Effekt auf den Stoffwechsel jedoch ohne Einschränkung der Nährstoffaufnahme erzielt“, betonen die Wissenschaftler. „Sie sind schlank, aber satt.“
„Unsere Studie belegt, dass der Mechanismus, der zur Entstehung der unterschiedlichen C/EBPβ-Varianten führt, ein wichtiger Schalter für die Weiterleitung des mTORC1-Signals ist. Dies bietet eine Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze gegen Fettleibigkeit und damit in Zusammenhang stehender Krankheiten“. Eine pharmakologische Unterdrückung der Ausbildung der kurzen C/EBPβ-Variante könnte einen gesünderen Stoffwechsel herbeiführen und somit der Entstehung von Stoffwechselerkrankungen, wie z.B. Typ-2-Diabetes, entgegenwirken.
Publikation
Zidek LM, Ackermann T, Hartleben G, Eichwald S, Kortman G, Kiehntopf M, Leutz A, Sonenberg N, Wang ZQ, von Maltzahn J, Müller C, Calkhoven CF. Deficiency in mTORC1-controlled 1 C/EBPβ -mRNA translation improves metabolic health in mice. EMBO Rep. 2015. pii: e201439837. DOI 10.15252/embr.201439837.
Kontakt
Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
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