Die Zunahme von Gewebedysfunktion, Krankheiten und Krebsrisiko im Alter ist oft auf genetische oder epigenetische Veränderungen zurückzuführen, wobei die Anzahl an mutierten Stamm- und Vorläuferzellen in Geweben ab einem Alter über 45 Jahren exponentiell steigt. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass eine Zunahme von Mutationen in den Gewebestammzellen eine entscheidende Ursache für die Entstehung von Alterskrebs ist und der Erkrankung um Jahre vorausgeht. Welche Mechanismen zu der Entstehung und klonalen Dominanz von mutierten Stammzellen im Alter führen, ist heute noch weitgehend unverstanden. Forscher renommierter Institute für Alterns- und Krebsforschung in Jena (Fritz-Lipmann-Institut), Glasgow/GB (Beatson Institute for Cancer Research) und Novato/USA (Buck Institute for Research on Aging) haben in einer Gegenüberstellung von bisherigen Forschungsergebnissen neue Forschungsansätze zur Erklärung der alternsassoziierten Dominanz mutierter Stammzellen aufgezeigt.
Eine erste generelle Erkenntnis der Gegenüberstellung ist, dass die Zunahme der Zellteilungsdominanz mutierter Stammzellen davon abhängt, um welches Gewebe es sich in welchem Organismus handelt, welche Mutationen vorliegen bzw. welche Signalwege betroffen sind. So zeigt sich bspw., dass im blutbildenden System des Menschen die Effekte von Replikationsstress oder Telomerverkürzung stärker ausgeprägt sind als in Darmzellen. Bei Mäusen gibt es bei neutralen Stammzellmutationen im Darm keinen Zusammenhang zwischen dem Alter der Tiere und der Entstehung von Mutationen. Die Dominanz von Mutationen, die zu einem Wachstumsvorteil führen, zeigte sich abhängig vom Kontext und trat zum Beispiel verstärkt bei Entzündungen im Gewebe auf. Eine Herausforderung an zukünftige Forschungsansätze muss es daher sein, gewebespezifische Ursachen und Folgen von Zellmutationen zu finden und insbesondere den Kontext „Altern“ im Hinblick auf die Verstärkung der Dominanz von Mutationen zu untersuchen.
Als mögliche Ursachen diskutieren die Experten den Verlust des Ruhezustands der Stammzellen, Telomerverkürzung und Stress bei der Replikation des Erbguts der Stammzellen im Laufe des Lebens. Darüber hinaus sind epigenetische Veränderungen und Veränderungen in Stoffwechselsignalwegen mögliche Faktoren für die Verstärkung der Dominanz mutierter Stammzellen im Alter.
„Die Ursachenbreite für die Dominanz von mutierten Stammzellen im Zellteilungsprozess ist groß, und wir stehen erst am Anfang ihrer Erforschung“, resümiert Prof. Dr. K. Lenhard Rudolph, Wissenschaftlicher Direktor des FLI, die Ergebnisse des Reviews. Weiter erklärt er: „Dieses neue Forschungsgebiet ist allerdings von immenser Bedeutung für die Entwicklung von Therapien, die auf eine Verbesserung der Gesundheit im Alter zielen. Wenn es gelingt die Ursachen der Dominanz mutierter Stammzellen im Alter zu identifizieren, können diese Prozesse gezielt gehemmt werden und damit das Risiko der Krebs- und Krankheitsentstehung im Alter reduzieren.“
Publikation
Adams PD, Jasper H, Rudolph KL. Aging-Induced Stem Cell Mutations as Drivers for Disease and Cancer. Cell Stem Cell 2015, dx.doi.org/10.1016/j.stem.2015.05.002.
Kontakt
Dr. Evelyn Kästner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
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