Jena. Forscher am Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena haben eine neue Funktion des DNA-Reparaturproteins ATR bei der Regulierung der Mitochondrien-Homöostase entdeckt. Damit leisten sie einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Ätiologie von Krankheiten mit genetischer Instabilität, wie dem Seckel-Syndrom. Die Studie mit dem Titel "DNA-Schadensantwort-Regulator ATR ermöglicht PINK1-vermittelte Mitophagie" wurde im renommierten Journal „Nucleic Acids Research“ veröffentlicht. Dr. Christian Marx aus der Forschungsgruppe Wang ist Erstautor der Studie. Professor Dr. Zhao-Qi Wang ist ein ehemaliger Forschungsgruppenleiter des FLI und forscht derzeit an der Shandong-Universität in China.
Die Ergebnisse der neuen Studie sind überraschend: Das Protein ATR, das bisher hauptsächlich für seine Rolle bei der DNA-Schadensantwort bekannt war, spielt offensichtlich auch eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Mitochondrien-Fitness, die eine allgemeine Funktion bei der Aufrechterhaltung der Gewebe-Homöostase und des gesunden Alterns hat. ATR stellt sicher, dass die Zelle nicht weiter wächst, wenn die DNA beschädigt ist, indem es zelluläre Checkpoints aktiviert. Mutationen in ATR führen zum so genannten Seckel-Syndrom, das durch Zwergwuchs, Mikrozephalie, geistige Behinderung und vorzeitiges Altern gekennzeichnet ist.
Die neue Funktion von ATR ist nicht nur auf den Zellkern beschränkt, sondern erstreckt sich auch auf die Mitochondrien, die "Kraftwerke" der Zelle. ATR interagiert mit PINK1, einem wichtigen Regulator der Mitophagie. Dies ist ein Prozess, bei dem die Zelle beschädigte Mitochondrien erkennt und entfernt, um sich vor ihren schädlichen Auswirkungen zu schützen. Durch die Interaktion hilft ATR, die Zelle vor den negativen Effekten kranker Mitochondrien zu bewahren. Ohne ATR wird die PINK1-vermittelte Mitophagie unterdrückt.
Die Entdeckung der neuen Funktion von ATR im mitochondrialen Qualitätskontrollprogramm ist insofern wichtig, als dass sie dazu beiträgt, die Ätiologie von Krankheiten mit genetischer Instabilität, neurodegenerativen Krankheiten sowie vorzeitigem Altern zu verstehen. Die Entdeckung könnte neue Ansätze für die Behandlung dieser Krankheiten eröffnen.
Highlights der Studie
- ATR ist in den Mitochondrien lokalisiert und interagiert mit PINK1, um das mitochondriale Qualitätskontrollprogramm zu regulieren.
- ATR überprüft die genetische und mitochondriale Integrität und schützt die Gewebe-Homöostase unter physiologischen und genotoxischen Bedingungen.
- Die Entdeckung der neuen Funktion von ATR in der Mitophagie gibt Einblicke in die physiologische Funktion eines DNA-Schadensantwort-Regulators bei Neuropathien und Gewebedegenerationen sowie dem Alterungsprozess.
- Die Studie könnte neue Ansätze für die Behandlung von Krankheiten wie dem Seckel-Syndrom und anderen neurodegenerativen Erkrankungen eröffnen, z.B. durch die Verstärkung des mitochondrialen Qualitätskontrollprogramms oder durch die Beseitigung reaktiver Sauerstoffspezies, die von kranken Mitochondrien stammen.
Publikation
DNA damage response regulator ATR licenses PINK1-mediated mitophagy. Marx C, Qing X, Gong Y, Kirkpatrick J, Siniuk K, Beznoussenko GV, Kidiyoor GR, Kirtay M, Buder K, Koch P, Westermann M, Bruhn C, Brown EJ, Xu X, Foiani M, Wang ZQ. Nucleic Acids Res. 2025, 53(5), gkaf178. doi: 10.1093/nar/gkaf178.
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