Wissenschaftler vom Leibniz-Institut für Altersforschung Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena fanden nun heraus, wie Cortisol, ein körpereigenes Hormon der Nebennierenrinde, in der Lage ist, diese schwere systemische Entzündung in Schach zu halten. "Steht der Körper unter Stress, z.B. durch eine schwere Infektion, dann wird über die Nebennieren verstärkt Cortisol ausgeschüttet", erklärt Dr. Jan P. Tuckermann vom FLI. "Dieses Cortisol soll verhindern, dass die übermäßige Bildung und Freisetzung von Cytokinen, die normalerweise die Immunabwehr regeln, aufgrund ihrer entzündlichen Wirkung bei unkontrollierter Ausschüttung selbst zur Gefahr für den gesamten Körper werden", so Tuckermann weiter. "Das erklärt auch die Tatsache, warum Sepsis-Patienten, die an Nebenniereninsuffizienz leiden, viel schlechtere Überlebenschancen haben".
Zusammen mit Kollegen aus Deutschland und Belgien konnten die Jenaer Forscher nun nachweisen, über welche molekularen Mechanismen die entzündungshemmende Wirkung von körpereigenem Cortisol bei der Sepsis-Bekämpfung im Mausmodell vermittelt wird. Das Cortisol wirkt in den Zellen durch Bindung an ein Protein, den so genannten Glucocorticoid-Rezeptor. Diese Rezeptoren kommen in fast allen Zelltypen vor und können über verschiedene Mechanismen agieren, entweder als Einzelmolekül (Monomer) oder als Doppelmolekül (Dimer), wobei sie je nach Form unterschiedliche Funktionen in den Zellen erfüllen.
"Wir fanden heraus, dass bei Sepsis die molekulare Form des Glucocorticoid-Rezeptors für die volle Entfaltung der immunsuppressiven Wirkung von Cortisol entscheidend ist", so Dr. Anna Kleymann, Postdoc im Tuckermann-Labor. Mit Hilfe genetisch veränderter Mausstämme stellten die Jenaer Biologen fest, dass die Dimerisierung des Glucocorticoid-Rezeptors für die lebensrettende Herunterregulierung des Immunsystems verantwortlich ist. "Diejenigen Mäuse, die keine dimerisierten Rezeptoren hatten, starben viel häufiger an Sepsis als die Wildtypmäuse. Auch der zweite Mausstamm, bei denen der Glucocorticoid-Rezeptor in den Makrophagen fehlte, hatte weitaus geringere Überlebenschancen als der dazugehörige Wildtyp".
Makrophagen spielen bei der Entfaltung systemischer Entzündungen eine besondere Rolle. Diese so genannten Fresszellen setzen bei der Stimulation durch pathogene Keime Entzündungsmediatoren - wie das Interleukin-1beta (IL-1β) - frei, die wiederum eine Kette von Immunreaktionen ankurbeln. Die übermäßige Ausschüttung - wie das bei Sepsis der Fall ist löst Entzündungen im ganzen Körper aus. "Wenn wir den Mäusen aber einen Antagonisten verabreichten, der die Wirkung dieses Interleukins verhinderte, verbesserte sich bei beiden Mausstämmen deutlich die Überlebungschancen", berichtet Dr. Kleymann weiter. Die Wissenschaftler zogen daraus den Schluss, dass in den Makrophagen die Regulierung des Entzündungsmediators Interleukin-1beta (IL-1β) durch Cortisol eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle systemischer Entzündungen, wie der Sepsis, spielt.
Bisher nahm man an, dass die Hemmung von AP-1 und NF-kappaB, beides entzündlich wirkende Transkriptionsfaktoren, für die lebensrettende, immunsuppressive Wirkung des Cortisols ausreichend ist und diese über den Glucocorticoid-Rezeptor als Monomer vermittelt wird. Diese Annahme konnten die Jenaer Wissenschaftler mit ihren neuen Forschungsergebnissen nun entkräften: sie zeigten, dass für die lebensrettende Herunterregulierung des Immunsystems der Glucocorticoid-Rezeptor in seiner dimerisierten Form verantwortlich ist, welches zur Hemmung des Cytokins IL-1β führt.
Das Team um Dr. Tuckermann würde sich freuen, wenn sich mit diesem neuen Wissen auch neue Perspektiven für die Cortison-Therapie ergeben. Industriell hergestellte Varianten des körpereigenen Cortisols, die als Medikamente zur Behandlung von Entzündungsreaktionen eingesetzt werden, sind aufgrund ihrer massiven Nebenwirkungen zur Behandlung von Sepsis-Patienten bisher äußerst problematisch. "Wir hoffen, dass unsere Untersuchungen zur Wirkungsweise von körpereigenem Cortisol dazu beitragen, den therapeutischen Nutzen von Cortisol-Analoga zu verbessern und Sepsis besser bekämpfen zu können", so Tuckermann. Weitere Forschungen in enger Zusammenarbeit mit dem interdisziplinären Forschungsverbund "Center for Sepsis Control and Care" der Friedrich-Schiller-Universität (FSU) in Jena prüfen nun die Übertragbarkeit der in Mäusen erlangten Ergebnisse auf den Menschen.
Publikation
Kleiman A, Hübner S, Rodriguez Parkitna JM, Neumann A, Hofer S, Weigand MA, Bauer M, Schmid W, Schütz G, Libert C, Reichardt HM, Tuckermann JP: Glucocorticoid receptor dimerization is required for survival in septic shock via suppression of Interleukin-1 in macrophages. FASEB J. (2011), DOI: 10.1096/fj.11-192112.
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Dr. Kerstin Wagner
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