Wissenschaftlich bekannt wurde das Merlin-Protein durch seine Rolle als sogenannter Tumorsuppressor: Es kontrolliert als Stop-Signal die ungehinderte Vermehrung von Zellen, z.B. in verletzten Geweben. Fällt Merlin aus, wie in der erblichen Erkrankung Neurofibromatose Typ 2, entstehen gutartige Nerventumore im Gehirn und Rückenmark. Schwerhörigkeit, Schwindel und Augenerkrankungen sind meist die Folge. Was ist aber die normale, physiologische Funktion des Merlin-Proteins?
Zur Beantwortung dieser Frage untersuchten die Forscher um Dr. Helen Morrison vom Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena, zusammen mit Kollegen der Universitätskliniken Jena und Bonn, das Gehirn heranwachsender Mäuse. Hier konnten sie das Merlin-Protein, wie bereits früher bekannt, in den Zellen entdecken, die die Nervenzellen stützen und umgeben (Gliazellen und Schwann-Zellen). Erstmalig spürten sie Merlin aber in den Nervenzellen selbst auf, so auch in den Purkinjezellen des Kleinhirns. In reifenden Purkinjezellen war Merlin im Zellkörper (Soma), dessen feinen Verästelungen (Dendriten) und auch dem langen Axon-Fortsatz zu finden. “Dieser überraschende Befund beflügelte uns, der genauen Funktion von Merlin in den Nervenzellen nachzuspüren“, so die Forschungsgruppenleiterin Morrison.
Hierfür kamen verhaltensauffällige Mäuse zum Einsatz, deren Purkinjezellen aufgrund von Entwicklungsstörungen verkleinerte und weniger verzweigte Dendriten aufweisen. Die Forscher fanden, dass in den Dendriten dieser Nervenzellen die Anzahl der Merlin-Proteine deutlich reduziert war. Der gleiche Befund trat auch in Nervenzellen normaler, bereits ausgewachsener Mäuse auf. „Wir vermuteten daher, dass Merlin bei der Entwicklung der Dendriten eine Rolle spielt“, sagt A. Schulz, Mitarbeiter am FLI und medizinischer Doktorand am Universitätsklinikum Jena. Er analysierte die Merlin-Proteine der Mäusenerven in enger Kooperation mit Prof. Stephan Baader vom Institut für Anatomie der Universität Bonn.
In primären Nervenzellen, die im Labor gezüchtet wurden, bestätigte sich der Verdacht: Wurde die Produktion von Merlin experimentell erhöht, kam es zu einer deutlichen Abnahme des Dendritenwachstums. Umgekehrt führte die Hemmung von Merlin zur vermehrten Bildung dieser komplexen Nervenzellfortsätze. „Wir konnten aber auch auf biochemischer Ebene bestätigen, dass Merlin die Entwicklung der Dendriten reguliert“, so Morrison. Schon früher zeigte sie mit ihren Kollegen, dass Merlin-Proteine durch Abspalten einer speziellen Phosphatgruppe aktiviert werden. In den Nervenzellkulturen konnte sie nun nachweisen, dass ausschließlich aktiviertes Merlin das Wachstum der Dendriten hemmt.
Die stark verästelten Dendriten stellen über Synapsen den Kontakt zu anderen Nervenzellen her und empfangen deren Nervensignale. Durch seinen Einfluss auf die Dendritenausbildung ist Merlin damit direkt an der Verschaltung solcher neuronalen Netzwerke beteiligt. Wie wichtig die Funktion der Dendriten ist, erkennt man auch daran, dass verschiedene Erkrankungen aus deren Fehlfunktion entstehen oder damit zusammenhängen. So werden in Patienten, die an Autismus, Schizophrenie, oder Depressionen leiden, häufig veränderte Dendritenstrukturen beobachtet. Ist Merlin also möglicherweise auch an der Ausprägung autistischer Syndrome beteiligt? „Zumindest wurde schon früher beschrieben, dass Mutationen des für Merlin kodierenden Neurofibromatose 2-Gens mit autistischen Erkrankungen einhergehen“, bestätigt Prof. P. Herrlich, Genetiker und Direktor des Fritz-Lipmann-Instituts. Mit den neuen Erkenntnissen zu Merlins Regulation der Nervenzellen bekommt das FLI weiteren Aufwind in der Erforschung neurodegenerativer Erkrankungen.
Publikation
Schulz A, Geissler KJ, Kumar S, Leichsenring G, Morrison H, Baader SL. Merlin inhibits neurite outgrowth in the CNS. J Neurosci.2010, 30(30), 10177-10186. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0840-10.2010
